Leonard und Sheldon sind Spezialisten für Physik und die Strukturfeinheiten von Atomen. Doch wenn es um solche Atome geht, aus denen schöne Frauen zusammengesetzt sind, verstehen sie gar nichts mehr. Dennoch gelingt es den freundlichen Nerds, Beziehungen aufzubauen - nur ist die Wahl der Damen nicht immer optimal: So ist Sheldon in Staffel vier mit Amy, einer scharfsinnigen, aber nicht sehr anmutigen Frau, zusammen. Amy hat ein paar Eigenheiten, die den Freunden mächtig auf die Nerven gehen. Zusammen mit Sheldon aber bilden die zwei ein Gespann von unausstehlichen Wichtigtuern, das alle an den Rand des Wahnsinns treibt.

Die Serie handelt von den zwei intelligenten jungen Physikern Leonard und Sheldon, deren WG direkt neben der Wohnung der hübschen Kellnerin Penny liegt. Dabei wird die geekhafte Art der Forscher durch die Naivität, aber auch durch die Sozialkompetenz bzw. den gesunden Menschenverstand der klischeehaft blonden Nachbarin kontrastiert.Ergänzt wird dieses Trio durch den jüdischen Ingenieur Howard und den indischen Astrophysiker Raj. Die vier Freunde verbindet eine große Leidenschaft für Comics, Science-Fiction (insbesondere Star Trek) und Wissenschaften im Allgemeinen. Außerdem arbeiten sie alle am California Institute of Technology in Pasadena, Los Angeles.