Der Roman „Effi Briest“ wurde als Zweiteiler 1894/95 in der „Deutschen Rundschau“ veröffentlicht. Als Vorbild für die Handlung, griff Fontane eine Ehetragödie auf, die in den 1880er-Jahren für großes Aufsehen sorgte, und verwebt die realen Persönlichkeiten mit seinen fiktiven Charakteren. Am Anfang der Geschichte steht die Verlobung zwischen Baron von Innstetten, einem Freund der Familie von Briest, und deren Tochter Effi. Diese folgt dem mehr als zwanzig Jahre Älteren nach Kessin, obwohl sie Innstetten nicht liebt, und beginnt, von ihrem Mann oft allein gelassen, sich zu langweilen. Trotz eines gemeinsamen Kindes verfestigt sich die Beziehung zwischen den Eheleuten nicht und Effi beginnt eine Liebesbeziehung mit dem Bezirkskommandanten Crampas. Das Verhältnis bleibt ohne Leidenschaft und so kann Effi es leicht beenden, als sie mit ihrem Mann nach Berlin ziehen soll. Dort verlebt sie ruhige und harmonische Jahre, bis Innstetten Briefe findet, die das Verhältnis zwischen Effi und Crampas enthüllen. Nach einem Duell mit dem Nebenbuhler, aus dem Innstetten als Sieger hervorgeht, lässt er sich von Effi scheiden und behält das Kind bei sich. Als Effi die inzwischen Zehnjährige zufällig trifft und bemerkt, dass sie sich völlig entfremdet haben, erleidet sie einen Zusammenbruch und stirbt bei ihren Eltern.
Der Roman wird von Thomas Mann als „modernstes Werk, das am deutlichsten über die bürgerlich realistische Epoche hinaus in die Zukunft weist“, beschrieben.