Nachdem eine Frau (Gwyneth Paltrow) nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever (Laurence Fishburne), Dr. Erin Mears (Kate Winslet) und Dr. Ally Hextall (Jennifer Ehle) versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes (Marion Cotillard) von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff (Matt Damon) mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter (Anna Jacoby-Heron) vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede (Jude Law) mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Vogel- und Schweinegrippe sind vorbeigegangen, ohne großen Schaden anzurichten. Da greift eine neue Pandemie um sich. Eines der ersten Todesopfer ist die amerikanische Angestellte eines international agierenden Konzerns Beth Emhoff, die kurz nachdem sie von einer Dienstreise aus Hongkong zurückgekommen ist, zusammenbricht. Die Zahl der Todesfälle auf der ganzen Welt nimmt exponentiell zu. Die US-Stelle für Seuchenbekämpfung lässt fieberhaft nach dem Auslöser und einem Serum forschen, errichtet Quarantäne-Stationen in Sporthallen. Doch der Virus lässt sich nicht unter Kontrolle halten.